L'étude de plus de 40 ans de coopération transfrontalière dans la Grande Région donne un aperçu des principaux développements. Si la coopération entre les secteurs s'appuie initialement sur des structures économiques semblables et des nécessités associées à la crise, l'entrelacs de la coopération actuelle ne doit néanmoins être considéré que comme le résultat d'une communauté de destin économique.

Un réseau différencié des structures institutionnelles sur différents niveaux s'est formé principalement grâce à la volonté de l'ensemble des responsables politiques et grâce à la politique régionale européenne.

C'est ainsi qu'à la fin des années 1960 est née la commission gouvernementale franco-allemande au niveau des Ministères des Affaires Étrangères, que le Luxembourg rejoindra également en 1971. C'est ainsi que, pour intégrer à leurs travaux, qui se sont concentrés, dans les années suivantes, en priorité sur les problèmes des industries du charbon et de l'acier, les collectivités locales régionales, la Commission régionale SaarLorLux - Trèves/Palatinat occidental - Wallonie fut créée en 1971. La coopération et les missions des deux commissions ont été réglées contractuellement en 1981 via un échange de notes.

Dans la deuxième moitié des années 1980, la coopération transfrontalière s'est développée au niveau législatif, des communes et des partenaires commerciaux. Ainsi, le Conseil parlementaire interrégional fut créé en 1986 et la structure qui donnera l'actuel EuRegio SaarLorLux+ fut constituée.

De plus, les Chambres des Métiers et les Chambres de Commerce et de l'Industrie se sont regroupées par-delà les frontières. Les années 1990 sont, notamment grâce à l'encouragement de l'Union Européenne, caractérisées par d'autres différenciations et multiplications des initiatives et des structures de coopération transfrontalières. En 1995, la plus haute commission politique jusqu'à aujourd'hui en matière de coopération transfrontalière, le Sommet de la Grande Région, fut créée.

Le Comité économique et social de la Grande Région fut également créé (1997), qui se trouvera à l'origine de l'Observatoire interrégional du marché de l'emploi. Au niveau communal également, des initiatives transfrontalières sont apparues, comme pour la création de l'association SaarMoselle Avenir (1997), du réseau de villes QuattroPole (2000) ou Lela+ (2006).

Depuis le début des années 2000, les efforts se sont intensifiés pour renforcer la coopération transfrontalière. C'est ainsi que, par exemple, le 7e Sommet de la Grande Région a donné naissance à « Vision d’avenir 2020 » qui a permis de définir les orientations stratégiques de la coopération politique.

En 2005, un remaniement de l'échange de notes de 1980 a été négocié, dans lequel le statut de la Wallonie a été fixé, celui de la Lorraine a été renforcé et le rôle des commissions existantes de la coopération politique régionale constitutionnalisé. Finalement, les instruments de l'Association européenne pour la coopération territoriale introduits par la Commission européenne ont été utilisés pour que les associations de droit public transfrontalières possèdent leur propre capacité juridique.

L'abrégé chronologique concernant les structures de coopération dans la Grande Région montre que trois phases de développement de la coopération transfrontalière s'imbriquent. On remarque notamment que la constitution des premières structures de coopération au début des années 1970, qui repose initialement sur les relations entre États entre l'Allemagne, la France et le Luxembourg, en fait partie.